17. April: Wirkstoffherstellung muss auf Nitrosamine geprüft sein
Im Sommer 2018 sorgte die Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA) als potentielles menschliches Karzinogen für Aufsehen. Das Nitrosamin wurde in Valsartan entdeckt – weitere Wirkstoffe und andere Nitrosamine folgten. Bis Mitte April müssen die Zulassungsinhaber:innen sicherstellen, dass die Herstellungsprozesse der für die Endprodukte verwendeten Wirkstoffe auf das potenzielle Risiko der Bildung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls angepasst werden.
Im Sommer vergangenen Jahres hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ein Gutachten zur Reduzierung von Nitrosaminen in Arzneimitteln verabschiedet. Die Unternehmen sollen Maßnahmen ergreifen, die das Vorhandensein von Nitrosaminen so weit wie möglich begrenzen und sicherstellen, dass die strengen Grenzwerte nicht überschritten werden. Jetzt setzt das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) den aktualisierten Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission um. Konkret geht es um die „Überprüfung der Herstellungsverfahren zur Vermeidung nitrosaminhaltiger Verunreinigungen.“
Welche Arzneistoffe sind betroffen? Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Valsartan – also die Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Sartane), die eine Tetrazol-Gruppe enthalten in allen Darreichungsformen.
Was bedeutet das für die Hersteller? Die nationalen Zulassungen sind – wenn nicht bereits erfolgt – durch entsprechende Variations wie folgt zu ändern:
- Der/die Zulassungsinhaber:in muss sicherstellen, dass die Herstellungsprozesse der für die Endprodukte verwendeten Wirkstoffe auf das potenzielle Risiko der Bildung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls angepasst werden. Ziel ist es, das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren. Deadline ist der 17. April 2021.
- Bis zum 26. September 2022 müssen die Zulassungsinhaber:innen sicherstellen, dass der Herstellungsprozess für die Endprodukte auf das potenzielle Risiko der Bildung von N-Nitrosaminen überprüft und gegebenenfalls geändert wird, um das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen so weit wie möglich zu minimieren.
- Für NDMA und N-Nitrosodiethylamin (NDEA) muss der/die Zulassungsinhaber:in die folgenden Grenzwerte für NDMA (96 ng/Tag) und NDEA (26,5 ng/Tag) für das Endprodukt umsetzen. Deadline ist der 30. Juni 2021. „Die Unterlassung einer Aufnahme in die Spezifikation ist nur dann gerechtfertigt, wenn nachgewiesen werden kann, dass das Niveau der jeweiligen N-Nitrosamine beständig ≤ 10 Prozent des oben festgelegten Grenzwertes entspricht und die Ursache ermittelt und hinreichend bekannt ist.“
Die Unterlassung von Tests ist nur gerechtfertigt, wenn nachgewiesen werden kann, dass das Niveau der jeweiligen N-Nitrosamine beständig ≤ 30 Prozent des festgelegten Grenzwertes entspricht und die Ursache ermittelt und hinreichend bekannt ist.
Sind mehrere Nitrosame im Endprodukt, muss sichergestellt werden, dass das kumulative Risiko dieser N-Nitrosamine den Wert von 1:100.000 für das Risiko, im Laufe eines Lebens an Krebs zu erkranken (lebenslange Exposition), nicht übersteigt.
Als Grenzwert für N-Nitrosodimethylamin (NDMA) wird das für die Sartane festgelegte Maximum herangezogen. Pro Tag sollte demnach eine Menge von 96 ng (entsprechend 96 ppB) nicht überschritten werden. Das bedeutet: Bei der maximalen Dosis von drei Tabletten zu 1.000 mg Metformin darf eine Tablette maximal 32 ng NDMA enthalten.
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