Chronische Darmentzündung: Ein blockierter Energiestoffwechsel als Heilungsbremse
Warum Entzündungsprozesse bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa häufig nicht abklingen, könnte auch mit der Nährstoff- und Energieversorgung der Darmschleimhaut zusammenhängen. Ein deutsch-amerikanisches Forschungsteam unter Beteiligung des Kieler Exzellenzclusters „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen“ zeigt nun: Die Entzündung blockiert einen Stoffwechselweg, der zur Bildung des Energieträgers Nicotinamidadenindinukleotid wichtig ist, und behindert dadurch womöglich ihre eigene Abheilung.
Die Resultate basieren auf drei verknüpften Untersuchungen von Forschenden der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel sowie Partnern aus den USA. Im Fokus stand die Frage, weshalb das entzündete Gewebe den eigenen Energiebedarf nicht mehr decken kann.
Wenn der Darmschleimhaut Energie fehlt
Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺) ist für die zelluläre Energiegewinnung unentbehrlich und treibt Erneuerungs- sowie Reparaturvorgänge an. Da sich die Darmschleimhaut fortlaufend regenerieren muss, ist sie auf eine stabile NAD⁺-Versorgung angewiesen.
„Eigentlich versucht der Körper während einer Entzündung, die geschädigte Schleimhaut zu reparieren. Dafür benötigt er große Mengen Energie“, erläutert Dr. Lina Wehkamp, Clinician Scientist am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel. „Stattdessen gerät die Produktion dieses wichtigen Energieträgers an einer entscheidenden Stelle ins Stocken.“
Normalerweise kann NAD⁺ unter anderem aus der Aminosäure Tryptophan hergestellt werden. Genau dieser Stoffwechselweg ist bei aktiven Entzündungen jedoch beeinträchtigt. Entscheidend erwies sich das Enzym Chinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT), welches einen der letzten Umwandlungsschritte zu NAD⁺ katalysiert.
Drosselung des Enzyms QPRT
Im entzündeten Gewebe sinkt die Bildung von QPRT. Das hat zur Folge, dass sich das Zwischenprodukt Quinolinsäure anstaut, während weniger NAD⁺ entsteht – für die Schleimhaut entsteht ein Engpass in der Energieversorgung. Dieser Zusammenhang ließ sich sowohl in Patient:innenkohorten als auch in experimentellen Modellen eindeutig nachweisen.
Laut Proffesor Konrad Aden zeigt sich hier ein Teufelskreis: Die Entzündung verhindert aktiv, dass sich der zelluläre Energiestoffwechsel normalisiert. Damit erschwert das Entzündungsgeschehen selbst die Heilung der Schleimhaut.
Ausweichen des Körpers auf andere Stoffwechselwege
Dass der Körper den NAD⁺-Mangel keineswegs tatenlos hinnimmt, zeigt eine zweite Teilstudie. Mithilfe stabiler Isotopenmarkierungen verfolgte das Team verschiedene NAD⁺-Vorstufen durch den Stoffwechsel. Dabei zeigte sich, dass alternative Wege zur Produktion des Moleküls verstärkt genutzt werden.
„Wir sehen eine umfassende metabolische Anpassungsreaktion. Der Organismus organisiert seinen Stoffwechsel um, um den Verlust zumindest teilweise auszugleichen“, so Professor Philip Rosenstiel, Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie.
Eine wichtige Rolle nimmt dabei Nicotinamid ein, eine Variante von Vitamin B3. Unter Entzündungsbedingungen kann dieser Baustein besonders effizient zur NAD⁺-Gewinnung genutzt werden.
Nicotinamid als neuer Behandlungsansatz
Da Nicotinamid den blockierten Abschnitt des Stoffwechselwegs umgehen kann, könnten sich daraus auch therapeutische Ansätze ergeben. Die aktuelle klinische Studie ORNATUS prüft bereits, ob lokal wirksames Nicotinamid bei Colitis ulcerosa eingesetzt werden kann. Die nun beschriebenen Mechanismen liefern dafür eine mögliche biologische Erklärung.
„Wir verstehen jetzt nicht nur besser, warum die Energieversorgung im entzündeten Darm zusammenbricht“, so Wehkamp. „Wir verstehen auch, welche Alternativen der Körper nutzt, um diesen Mangel auszugleichen. Daraus ergeben sich konkrete Ansatzpunkte für neue Therapien.“
Welchen Einfluss das Mikrobiom nimmt
Eine dritte Teilarbeit liefert Hinweise darauf, dass auch Darmbakterien in diese Stoffwechsel eingebunden sind. Die Bakterien könnten beeinflussen, wie Tryptophan verwertet wird und wie effizient NAD⁺ gebildet werden kann.
„Chronische Darmentzündungen sind nicht nur Erkrankungen des Immunsystems“, betont Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass auch Stoffwechselprozesse eine zentrale Rolle spielen. Erst wenn wir beide Ebenen gemeinsam verstehen, werden neue Präzisionstherapien möglich.“
Die Ergebnisse sprechen damit dafür, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen nicht ausschließlich aus immunologischer Sicht zu betrachten. Auch eine gestörte Energieversorgung der Darmschleimhaut könnte dazu beitragen, dass Entzündungen bestehen bleiben und Reparaturprozesse erschwert werden.
Wie der Informationsdienst Wissenschaft (idw) berichtet, wurden die drei Arbeiten unter anderem unter den Titeln „A metabolic constraint in de novo NAD+ synthesis drives mucosal inflammation in IBD“ im Journal of Crohn’s and Colitis, „Tracing NAD+ metabolism uncovers adaptive coordination between host and microbiome during colitis“ in Cell Reports sowie „Systematic screening of tryptophan metabolism identifies site- and microbial-specific signatures of tryptophan utilization in experimental colitis“ im International Journal of Tryptophan Research veröffentlicht.
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